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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******
相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。
你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。
2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。
一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖
2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。
今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。
1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。
过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。
虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。
虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。
有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。
任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。
不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。
为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。
点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。
点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。
夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。
大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。
大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。
大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。
一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。
夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？
大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。
在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。
其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。
诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：
夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。
他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。
「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：
反应必须是模块化，应用范围广泛
具有非常高的产量
仅生成无害的副产品
反应有很强的立体选择性
反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)
原料和试剂易于获得
不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除
可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定
反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）
符合原子经济
夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。
他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。
二、梅尔达尔：筛选可用药物
夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。
他就是莫滕·梅尔达尔。
梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。
为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。
他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。
在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。
三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。
2002年，梅尔达尔发表了相关论文。
夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。
三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内
不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。
虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。
诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。
她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。
这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。
卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。
20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。
然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。
当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。
后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。
由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。
经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。
巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。
虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。
就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。
她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。
大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。
2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。
贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。
在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。
目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。
不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。
「 点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）
参考
https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/
Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.
Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.
Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf
https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf
Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.
东西问·中外对话 | 北京冬奥，期待看到中国冬季运动的进步******
汉纳瓦尔德，中文名汉飞，德国前跳台滑雪名将、盐湖城冬奥会冠军。他于2002年成为跳台滑雪四山赛史上首位实现大满贯的选手，是德国年度最佳运动员。
徐囡囡，中国前自由式滑雪空中技巧名将。1998年长野冬奥会她获得该项目亚军，为中国冬奥会雪上项目实现奖牌“零的突破”。
中新社记者卢岩近日在中新社“东西问·中外对话”栏目，与汉飞和徐囡囡展开对话。
在汉飞看来，中国队已经成为夏季奥运会的最强参赛队之一，如果能在冬季运动中坚持下去，中国在更多项目上摘金夺银的那天，应该不会太远。
徐囡囡则从自己运动员时代和外国选手交流的亲身经历出发，认为举办一届成功的冬奥会，对推动不同国家间人民的相互了解，以及中西方文化交流融合有着巨大作用，是传递文明和学习互鉴的重要平台。
以下为对话全文摘编：
汉飞：我叫Sven Hannawald，曾经是一名跳台滑雪运动员。我很期待即将召开的北京冬奥会，中国是首次举办冬奥会，以前我只在日本和美国参加过比赛，曾经以体育评论员的身份去过韩国，这次会以同样的身份去中国。
汉飞近照(受访者供图)。中新社发 Gunnar Menzel 摄徐囡囡：我是徐囡囡，曾经是一名自由式滑雪空中技巧运动员。目前我在沈阳体育学院从事滑雪教学和相关科研工作，我也在积极备战冬奥会自由式滑雪空中技巧的裁判工作。
资料图：中国选手徐囡囡(左) 中新社记者 武仲林 摄卢岩：冰雪运动在欧美非常流行，作为冬奥冠军，汉飞童年是如何和滑雪结缘的？中国冰雪运动开展历史比较晚，又是怎样把刻苦训练的传统作风和冬季运动国际化的特点相融合？
汉飞：对于我们德国人来说，冬天是一个热门话题。我家位于原东德南部的厄尔士山脉，小时候我出门玩耍，就能看到人们如何玩雪，于是我也开始滑雪。我在电视里看到跳台滑雪，就想模仿。在我们那里有小型滑雪跳台，我跳了下来，玩得很开心，就经常玩。我后来也有了目标，因为我在电视里看到了优秀的跳台滑雪运动员比赛，(还有)那些世界冠军、奥运冠军。作为小孩子我也想有那样的经历，所以我走上了成为跳台滑雪运动员的道路。
徐囡囡：刻苦训练肯定是最终有所成就的重要因素，中国人从来不缺刻苦精神。但中国冰雪项目开展比较晚，从竞技项目发展规律来看，要和高水平强国多交流，提升运动技能、赛事模式、场地环境。另外只有真正了解各个项目的起源、发展，以及背后的文化，中国冬季运动才能更快融入到世界大家庭当中。
资料图：汉飞2002年1月在德国加米施--帕滕基兴参加跳台滑雪四山赛。中新社发 受访者供图卢岩：在汉飞眼里，中国运动员有什么特点？在二位职业生涯中，是否也曾有过“中外对话”的故事？
汉飞：遗憾的是，(我运动员时代)各国之间的相互联系很有限，所以我们了解到的并不多，那时跳台滑雪领域没有那么多中国运动员。当时我也听说中国拿到第一块金牌的事，这样的事当然会传播开。现在不一样了，因为北京要举办冬奥会，我们看到中国进步很快，我们现在与中国跳台滑雪运动员之间的交流也变多了。我很高兴看到这样的变化，也很期待看到中国在相对较短时间的准备之后，到底进步了多少。
徐囡囡：有很多感动我的故事。中国队开展冬季项目比较晚，当时出国参赛也比较少。国内相对寒冷干燥，很少给雪板打滑雪蜡；国外天气相对热、湿度大，雪板不打蜡会影响速度，我们不懂这些。一次世界杯上，一位美国运动员带领我们到她的住处，亲自教我们如何打雪蜡、护理雪板，帮助我们第二天训练。包括挪威选手看到我们的滑雪板简陋，会送给我们新的雪板，类似这种事很多。这种奥运精神的体现，给我很深印象。
资料图：徐囡囡在雪中备战都灵冬奥会。中新社记者 武仲林 摄卢岩：大家对即将到来的北京冬奥会，有什么期许和愿望？
徐囡囡：举办北京冬奥会诠释了奥林匹克精神，也增强了民族凝聚力。竞技体育方面，能带动各个项目有更好的发展，支撑起高水平梯队建设。同样，从训练场地、设施到赛事组织、技术人员培养，也都有提升。休闲体育方面，将吸引更多人、特别是青少年参与冰雪运动。通过场地建设，也创造了更优越的条件。另外冬奥会推动了中西方文化的交流融合，是传递文明和学习的平台。
汉飞：我最大的愿望是，新冠疫情不要造成太大影响。也许冬奥会因此缩减到场观众的规模，当然电视会播出，但是我作为冬季项目运动员知道，冬天是多么美丽，作为现场观众观看一场比赛，是极为美好的享受。我希望新冠疫情能得到很好的防控。其它涉及赛事的各方面，我知道，组织者都可以做得很好。中国人肯定也很期待这次冬奥会，我希望它一切顺利。
卢岩：运动员是赛场的主角，大家对中德两国选手的表现有何期待？
徐囡囡：我相信中国队已经做好了充足的准备。毕竟准备了4年，无论成绩如何，我相信中国运动员在赛场上的顽强拼搏精神，肯定是不会输于任何一个国家，也会真正体现奥林匹克精神和民族精神。
汉飞：我们知道，奥运会每几年就举办一次，现在是精磨阶段，要完成还未完成的任务。我们期待认识一个新的国家，新的文化和新的朋友，这种期待也给予了我们力量与动力以使我们能够有好的发挥。我们作为外国人，也很期待能够去往一个新的国家。
从夏季奥运会来看，中国队已经成为了最强队(之一)，如果中国能在冬季运动项目上坚持下去，那么中国在更多项目上摘金夺银的那天，应该不会太远。
8月5日，北京市西五环晋元桥东北角匝道处矗立着北京2022年冬奥会会徽雕塑。中新社记者 侯宇 摄卢岩：北京将首次迎来冬奥会，汉飞从德国运动员的视角来看，举办冬奥会将给北京和世界带来什么，又会留下什么？
汉飞：新的举办城市在建筑方面会有很好的机遇，对于运动员来说，则是希望可以在最后站上最高的领奖台并接过金牌。当一个国家举办冬奥会时，在14天的时间里，它会成为体育报道的焦点。这是一个展示自己国家的机会，展示自己国家的历史，也给出国家的未来发展方向。在冬季运动领域，这个方向就是，当人们再想到中国人，就会想到冬季运动、滑雪。作为曾经的冬季运动项目运动员，我觉得这很棒，冬季运动是一件让人快乐的事，我为中国人现在能够享受冬季运动而感到开心。这就是在冬奥会举行的14天内，人们会接收到的一个明确的信号，或者说是中国向世界发出的信号。
徐囡囡：提升冰雪竞技水平需要大众参与，特别需要对青少年爱好者进行培养。对中国来说，在校园中怎样能更好地开展冰雪运动，让更多青少年参与？在德国，怎样带动更多青少年参与冬季运动？
汉飞：与其它地方一样，当我们有比赛时，体育馆里也会有小观众，他们会瞪大眼睛看我们在干什么，同时也会想要自己尝试。重要的是，在我们比赛用的跳台旁边，都会有小型的、给初学者使用的跳台。小孩子是不可能从大跳台开始练习的，但当他们看到这些小跳台时，会双眼放光，面带笑容，想要尝试一下。对中国小朋友来说，重要的是，他们能常常到现场去观看跳台滑雪比赛，因为如果他们亲眼看到，就会想要模仿，而如果没有媒体报道、没有照片、没有现场比赛，就会很困难。
（文图：赵筱尘 巫邓炎） [责编：天天中] 阅读剩余全文（）  视觉焦点
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